En la reciente revisión del Anexo 15 de las normas GMP se ha introducido un apartado referente a la validación del proceso de acondicionamiento. En él se hace hincapié en la importancia de la etapa de acondicionamiento primario dentro del proceso global de fabricación del producto. El acondicionamiento primario tiene un impacto significativo en la calidad del producto final por lo que es necesaria su validación. Las primeras etapas de la validación del proceso de acondicionamiento primario consisten en la cualificación de las máquinas utilizadas para envasar el producto conservando sus atributos de calidad intactos. En este artículo trataré los aspectos críticos a tener en cuenta en la cualificación de una máquina de acondicionamiento primario de un producto en sobres.

 

DESCRIPCIÓN

Como toda máquina, una máquina de acondicionamiento primario de un producto en sobres puede considerarse como el ensamblaje de varios subconjuntos formados por distintos componentes que tienen una función específica. Los subconjuntos más comunes que tiene una máquina de este tipo, aparte del sistema de control, son:

 

  • Desbobinado del film.
  • Impresión de la fecha de caducidad y el lote de fabricación.
  • Desinfección del film mediante lámparas de radiación ultravioleta.
  • Plegado del film.
  • Sellado térmico de los laterales y parte inferior.
  • Corte del sobre.
  • Apertura del sobre, normalmente por succión.
  • Llenado con producto.
  • Cerrado del sobre mediante sellado térmico.
  • Detección de sobre vacío para rechazo.
  • Cinta de salida.

 

PLAN DE CUALIFICACIÓN

Como en la cualificación de cualquier otro equipo utilizado en la fabricación de productos de alcance GMP, el primer paso es la planificación de las actividades necesarias para asegurar que el acondicionamiento primario no influye negativamente en la calidad del producto. Entre otras cosas, el plan de cualificación deberá contener la planificación de las actividades de cualificación y elaborar la estrategia de cada una de las fases (DQ, IQ, OQ y PQ). La herramienta más común para determinar qué actividades deberán llevarse a cabo y cuáles no es el análisis de riesgos. Este análisis, basado en el conocimiento y la experiencia, permite dirigir el esfuerzo de cualificación hacia los aspectos críticos.

A continuación pongo un ejemplo de los fallos potenciales más destacables en una máquina de este tipo.

Componente o funcionalidad Fallo potencial Posible consecuencia
Elementos en contacto con el producto No están fabricadas de un material adecuado. Contaminación del producto.
No tienen un diseño sanitario.
Desbobinado del film No se produce a velocidad constante para mantener el film en tensión. El film se enreda.
Plegado del film El plegado del film no es correcto. Afecta a las funciones posteriores de la máquina (soldaduras, corte y llenado). El producto puede quedar mal envasado.
Soldadura vertical Las resistencias no alcanzan la temperatura necesaria para que el sellado sea hermético. El sobre no es hermético. Exposición del producto a la contaminación exterior.
Corte del sobre Las tijeras no están bien centradas respecto a la impresión del sobre. Las tijeras cortan los sobres por un sitio inadecuado y los sobres resultantes quedan abiertos por los dos lados.
Llenado del sobre El producto en polvo se pega en el interior de los embudos. Se producen variaciones en la descarga de producto. Algunos sobres contienen una cantidad de producto fuera de especificaciones.
La máquina no tiene la suficiente precisión de llenado. No se cumplen los requisitos de usuario.
Soldadura superior Las resistencias no alcanzan la temperatura necesaria para que el sellado sea hermético. El sobre no es hermético. Exposición del producto a la contaminación exterior.
Al realizar la descarga de producto, queda polvo pegado en la parte interna superior del sobre.
Protección contra la contaminación El producto no está debidamente protegido contra la contaminación, tanto ambiental como generada por la propia máquina (lubricantes, partículas, etc.) Contaminación del producto.
Funcionamiento La máquina no funciona tal y como estaba previsto. La máquina no es capaz de cumplir los requisitos del usuario.
Sistema de control y supervisión No existe ninguna restricción de acceso. Cualquier persona puede modificar la configuración del equipo.
Los sensores de temperatura de las resistencias que realizan el sellado térmico y/o las balanzas no tienen la escala y la precisión adecuadas. Se desconoce realmente el valor de la variable de proceso.
La máquina no detecta las incidencias potenciales que pueden surgir durante su operación y/o no avisa de ello. Las incidencias no detectadas pueden afectar a la calidad del producto.
Suministros externos Alguno de los suministros externos no cumple los requisitos recomendados por el fabricante del equipo y los impuestos por las GMP. Mal funcionamiento de la máquina. La calidad del producto puede verse comprometida.

 

CUALIFICACIÓN DEL DISEÑO (DQ)

Básicamente consiste en verificar documentalmente que la máquina se ha diseñado para cumplir los requisitos de usuario y teniendo en cuenta los criterios de calidad definidos en las normas aplicables. Los principales criterios a tener en cuenta durante la fase de diseño son los siguientes:

 

  • Las partes que entran en contacto con el producto deben estar construidas de un material adecuado para asegurar que no interaccionen de ninguna manera con el producto y, por lo tanto, no representen ningún peligro de contaminación.
  • Debe protegerse el producto tanto de una posible contaminación ambiental como de las partes mecánicas del propio equipo que requieren de un mantenimiento periódico.
  • Las sustancias requeridas para la operación del equipo como lubricantes no pueden entrar en contacto con el producto.
  • Deben eliminarse en la medida de lo posible rincones y fisuras que favorezcan la acumulación de producto y otras sustancias que puedan contaminarlo, facilitando la limpieza del equipo. En el mismo sentido, la superficie de los elementos en contacto con el producto debe tener un acabado pulido. Frecuentemente se utiliza como criterio de diseño una rugosidad menor de 0,76 µm.
  • En el caso de que el producto sea líquido, las válvulas y las conexiones utilizadas para las conducciones por las que el producto se envía al depósito de la máquina deben ser adecuadas para instalaciones sanitarias. Normalmente, se utilizan válvulas de membrana y conexiones clamp.

 

CUALIFICACIÓN DE LA INSTALACIÓN (IQ)

Como veremos, las pruebas a realizar en esta fase de la cualificación de una máquina de acondicionamiento primario prácticamente no difieren de las que se realizarían para cualquier otro tipo de máquina usada en la fabricación de productos de alcance GMP. Me centraré sólo en las que considero más importantes.

Documentación

Materiales de construcción

Consiste en proporcionar la prueba documental de que estas partes están fabricadas de un material adecuado mediante los certificados de materiales (también llamados certificados de calidad o conformidad) correspondientes.

En una máquina de acondicionamiento primario, las partes más comunes que deben tener certificado de materiales son:

 

  • La tolva / depósito donde se almacena el producto a la espera de ser introducido en los sobres.
  • Los agitadores, imprescindibles para homogeneizar el producto almacenado en la tolva, sobre todo cuando se trata de un producto líquido de viscosidad elevada o sólido.
  • Elementos de dosificación:
    • En el caso de productos sólidos: tornillos sin fin, embudos, etc.
    • Para productos líquidos: conducciones, juntas, válvulas, boquillas de dosificación, etc.
  • Los rodillos de desbobinado, en especial aquellos que estén en contacto con la parte interna de los sobres y, por lo tanto, en contacto indirecto con el producto.

 

Como criterio universal, para las partes metálicas en contacto con el producto se acepta acero inoxidable AISI 316, aunque en ocasiones menos restrictivas también acero AISI 304; mientras que para otras partes hechas de materiales plásticos se acepta cualquier material de grado alimentario aprobado por la FDA.

 

Calibración de la instrumentación de medida

Debe verificarse la existencia de certificados vigentes que demuestren que los instrumentos de medida (sensores de temperatura, presión, balanzas, etc.) han sido calibrados, así como la idoneidad de la calibración realizada (que el rango de calibración comprenda el rango de operación, que el error del instrumento sea menor que el error máximo admisible, etc.).

La calibración de los instrumentos críticos es esencial. En cambio, la calibración del resto de instrumentos no es necesaria aunque sí recomendable pues proporciona una información útil que puede usarse para tener mayor seguridad de que el acondicionamiento se realiza correctamente o para detectar posibles incidencias. La determinación de los instrumentos que deben ser calibrados y los que no debe estar justificada en el análisis de riesgos.

Por ejemplo, en el caso que nos ocupa, los sensores de temperatura de las resistencias que sellan térmicamente el sobre son críticos ya que hay que asegurar que cada resistencia tiene la temperatura suficiente como para que el sobre quede cerrado herméticamente pero sin estar demasiado caliente como para provocar una merma de la calidad del producto. También entrarían en esta categoría las balanzas que se utilizan para verificar que la cantidad de producto introducida en cada sobre se encuentra dentro del rango requerido.

 

Diseño y características del equipo

Debe confirmarse, en la línea de la DQ, que la máquina se ha construido de acuerdo al diseño aprobado y, por lo tanto, cumple tanto los requisitos del propio usuario como los establecidos por las normativas aplicables.

 

Suministros requeridos

Los suministros tienen una influencia directa sobre el comportamiento de la máquina. Los suministros que requiere una máquina de este tipo son principalmente la alimentación eléctrica y el aire comprimido para la automatización de su operación mediante elementos tales como las electroválvulas.

Además, en ocasiones puntuales, una máquina de acondicionamiento primario puede incorporar un sistema CIP (Clean In Place) para realizar la limpieza automática de la superficie interna de las partes en contacto con el producto, por lo que sería necesario también el suministro de agua de una calidad determinada (purificada, WFI) a una presión que garantice que la limpieza llega a toda esta superficie. Las conexiones de las tuberías deben ser de tipo clamp.

Otro recurso utilizado puntualmente en algunas máquinas de este tipo es el soplado de un gas, habitualmente nitrógeno, en el momento de la apertura del sobre. Con ello se asegura que el sobre estará completamente abierto en el momento del llenado y se crea una sobrepresión para evitar la entrada de partículas indeseables en él. Este gas debe ser previamente filtrado para evitar que las partículas en suspensión contaminen el producto.

 

CUALIFICACIÓN DEL FUNCIONAMIENTO (OQ)

Acceso al sistema de control Verificación de alarmas

Configuración de los parámetros y gestión de recetas

Operación manual

Esta prueba consiste en verificar que la máquina responde adecuadamente a las órdenes dadas a través de la HMI, generalmente una pantalla táctil, y que todos los elementos realizan de manera eficaz la función para la que se han diseñado.

 

Operación automática

La última prueba de la OQ, como no puede ser de otra manera, es la prueba de la operación en modo automático. Ésta consiste en verificar que la máquina es capaz de trabajar sin intervención humana obteniendo un producto con los atributos de calidad deseados, a la velocidad de producción requerida y de manera reproducible. En este caso, las únicas acciones que necesariamente requieren la intervención de un operario son la carga de la(s) bobina(s) de film y la puesta en marcha y paro de la máquina.

Cuando el producto es de gran valor, para la ejecución de esta prueba de OQ se acostumbra a sustituirlo por otra sustancia de propiedades muy similares pero menos valiosa.

En esta prueba deberá observarse detenidamente el comportamiento de la máquina durante un periodo determinado de fabricación de producto, especialmente en lo que se refiere a las etapas más críticas:

 

  • Desbobinado del film: a velocidad continua, sin aceleraciones ni desaceleraciones que puedan provocar el enredo del film.
  • Plegado del film: debe ser correcto para no perjudicar a las etapas posteriores.
  • Corte del sobre: debe ser un corte limpio y seco. El corte debe realizarse por la zona sellada térmicamente, de tal manera que los sobres consecutivos queden bien sellados por ambos extremos. El corte se controla mediante una fotocélula que detecta una mácula en el sobre.
  • Apertura del sobre: las ventosas abren el sobre suficientemente como para introducir el producto sin pérdidas. En ocasiones, en el momento de la apertura del sobre se insufla nitrógeno en su interior creando una sobrepresión para evitar la entrada de partículas indeseables.
  • Llenado con producto: entre dosis y dosis no debe quedar producto retenido en los embudos o en las boquillas porque ello podría provocar una variación excesiva en sobres consecutivos. Es sumamente importante evitar estas fluctuaciones para mantener la cantidad de producto dosificada dentro de un rango definido lo más acotado posible. En el caso de productos sólidos, sobre todo cuando hablamos de productos en polvo, esto es especialmente crítico. La solución aplicada para minimizar este efecto es la instalación de vibradores en los embudos.
  • Cerrado hermético del sobre: las resistencias deben estar suficientemente calientes como para sellar adecuadamente el sobre pero sin quemarlo ni mermar las propiedades del producto.
  • Detección de sobre vacío para rechazo.

Pero esto no es todo. Además, deberá seleccionarse una muestra representativa de la cantidad de sobres producidos y se verificará para cada sobre de dicha muestra lo siguiente:

 

  • El hermetismo.
  • La cantidad de producto.
  • Las dimensiones.
  • La impresión de la fecha de caducidad y el número de lote.

La prueba más común para verificar el hermetismo de los sobres, o lo que es lo mismo, la eficacia del sellado, es el test con azul de metileno. Éste consiste en llenar aproximadamente al 50% un recipiente con una solución de dicho colorante, sumergir el sobre en ella, realizar el vacío y mantenerlo durante un tiempo determinado. La formación de burbujas de aire durante el descenso de la presión y el tiempo de mantenimiento del vacío ya es un primer indicio de que el sobre no es hermético. Tras romper el vacío, se abre el sobre y se comprueba si el producto está teñido. Se trata, por lo tanto, de un método destructivo.

Sin embargo, existen otros métodos no destructivos, aunque no tan extendidos, que permiten verificar lo mismo sin perder el producto. Estos métodos consisten básicamente en introducir el sobre en un espacio que será sometido a vacío y comprobar si se hincha o no. Un sobre hermético se hinchará a causa de la expansión del aire contenido en él debido a la menor presión del entorno. En cambio, un sobre cuyo sellado no es efectivo primero se hinchará y luego se deshinchará por efecto de la fuga de aire.

La cantidad de producto que contiene cada sobre es otro de los puntos importantes a verificar. Debe comprobarse que está comprendida dentro de un rango definido por la consigna ± un determinado porcentaje de desviación, que debe ser establecido en los requisitos de usuario. Esto permite saber si la máquina es capaz de llenar los sobres con la cantidad adecuada de producto de manera reproducible.

En lo referente a las dimensiones de los sobres, se trata de una cuestión fundamentalmente estética. Debe comprobarse que el corte de los laterales se realiza por el sitio adecuado y de manera que todos los sobres tengan el mismo tamaño, previamente establecido en los requisitos de usuario.

Finalmente, debe verificarse que la impresión de la fecha de caducidad y el número de lote se realiza correctamente. Esto es de vital importancia para mantener la trazabilidad del producto fabricado, de manera que cuando se detecta algún defecto en cualquier punto del ciclo de vida del producto, pueda procederse a la retirada del lote afectado con rapidez y de manera ordenada.

 

CUALIFICACIÓN DE LA EJECUCIÓN DEL PROCESO (PQ)

En la práctica, esta etapa se realiza en la validación del proceso de acondicionamiento primario. Consiste en la fabricación de un lote entero del producto en las condiciones normales de operación, verificando que el comportamiento de la máquina es el adecuado y que el producto final tiene los atributos de calidad deseados, desarrollados en el anterior apartado.

Además, es en esta etapa cuando se comprueba que existen los PNTs suficientes para cubrir todos los escenarios posibles que puedan tener lugar durante el ciclo de vida de la máquina (uso, mantenimiento, limpieza, gestión de incidencias, control de cambios, etc.) y que el personal que se encargará de ello tiene la suficiente formación.

 

CONCLUSIONES

Hemos visto que el acondicionamiento primario es una etapa crítica dentro del proceso de fabricación de medicamentos, por lo que las máquinas destinadas a ello deben estar cualificadas.

Tras una breve descripción de una máquina de acondicionamiento primario de un producto en sobres, he explicado las pruebas imprescindibles que debe incluir cada fase de su cualificación. Las pruebas de IQ son muy similares a las de otras máquinas e instalaciones, mientras que las pruebas de OQ y PQ son más específicas.