Revisión del borrador del anexo 1 EU GMP. Fabricación de medicamentos estériles.

Desde su publicación, en 1971, el Anexo 1 ha tenido múltiples actualizaciones pero no ha sido hasta hace unos meses cuando se ha planteado una revisión completa del mismo. El pasado 20 de marzo tuvo lugar el fin de la consulta pública del borrador del Anexo 1 de las GMP EU por lo que solo queda esperar a la fecha en la que tenga lugar la aprobación del mismo.

Este borrador presenta 50 hojas frente a las 15 que presenta la última versión (2009) lo que permite apreciar un contenido mucho más ordenado y estructurado en secciones donde el lector podrá acceder fácilmente a la información así como la introducción de nuevos conceptos que iremos viendo a continuación.

1. Sistema de Calidad Farmacéutico (PQS) Este nuevo sistema establece que:

  • Deben incorporarse los principios de Gestión de Riesgos de Calidad (QRM - Quality Risk Management) durante el ciclo de vida del producto con el fin de minimizar una posible contaminación microbiana proporcionando seguridad, calidad y eficacia en todos los lotes de fabricación de medicamentos estériles.
  • Debe establecerse en todo momento interacción entre PQS y QRM para todos los procesos, equipos e instalaciones, personal y materiales con el fin de identificar, investigar y controlar riesgos potenciales que puedan interferir en la calidad.
  • Se deben evaluar otros procesos que puedan tener impacto en la seguridad del medicamento estéril como puede ser el transporte, el almacenamiento y el mantenimiento.
  • El fabricante tiene que tener suficiente conocimiento y experiencia en estériles así como toda persona implicada en la liberación del lote.
  • Tendrá lugar una revisión periódica del Análisis de Riesgos (RA) dentro de la Revisión de la Calidad del Producto (PQR). A partir de los elementos básicos del PQS (usando como herramienta básica el QRM) se generará un documento nuevo y formal conocido como “Plan de estrategia de Control de Contaminación” (CCS) donde se definirán los puntos críticos y la estrategia de control de contaminación de la planta.

2. Personal Se hace hincapié en la necesidad constante de formación a todo el personal (incluido personal de limpieza y mantenimiento) con el fin de lograr trabajar en un entorno altamente cualificado.

Todo el personal que trabaja en sala limpia de grado A/B debe estar capacitado para prácticas y vestimenta asépticas. Una vez que el procedimiento de vestimenta ha sido validado se debe volver a evaluar periódicamente (al menos una vez al año) y se deben incluir evaluaciones tanto visuales como microbiológicas. De esta forma solo el personal que haya pasado de manera exitosa la simulación del proceso aséptico (APS) está autorizado para acceder a cualquier área de grado A/B.

Se incluye como novedad, además de un programa de monitoreo continuo para el personal bajo la supervisión de un responsable de calidad, la monitorización microbiológica tras la finalización de una operación critica y de cada salida de la sala limpia.

En conclusión, la vestimenta del personal está mucho más controlada. Su limpieza, manipulación y uso debe realizarse siguiendo procedimientos escritos de forma que no acumulen contaminantes adicionales que luego puedan liberarse interfiriendo en la seguridad del producto.

3. Instalaciones Como ya sabemos, para la fabricación de medicamentos estériles existen 4 grados de salas limpias (A, B, C y D). En general solo la sala de grado C debe interactuar con el área de preparación aséptica y llenado (grado B) y, por consiguiente, las salas de grado B son el único ambiente de fondo que puede interactuar con la sala de grado A (donde se pretende limitar el acceso del personal).

Se introduce la provisión de ventanales y/o cámaras como nuevo concepto de diseño de forma que permitan visualizar el área, el proceso y reducir el flujo del personal de entrada en la sala.

El uso de SAS (Special Airlock System) tiene como objetivo minimizar el grado de contaminación entre salas. Todos los SAS, independientemente del grado de la sala que se trate, deben provisionarse con aire ultrafiltrado (HEPA o ULPA) además de disponer de un sistema de alarma por fallo de sistema de aire entre las salas y/o por caída de presiones.

El SAS utilizado para el flujo de materiales (y equipos) no el mismo que el utilizado para el desplazamiento del personal lo que permite diferenciar entre:

SAS personal

  • En el borrador diferenciar la entrada de la salida a las diferentes salas pasa a ser generalmente deseable.
  • Se debe cumplir un concepto de cascada por parte del personal (por ejemplo: del grado D al grado C y al grado B).
  • Para zonas de grado A/B las puertas del SAS no pueden quedar abiertas simultáneamente (debe de haber interbloqueo). Para SAS que dan a salas de grado C/D se requiere al menos una alarma visual o sonora.

 SAS material

  • Se deben aplicar y registrar estrategias apropiadas de evaluación y mitigación de riesgos de acuerdo con el CCS y se debe incluir un régimen específico de sanitización y monitoreo aprobado por garantía de calidad.
  • El flujo de materiales desde las áreas no clasificadas (CNC) hasta las salas de grado C debe estar basado en los principios de QRM con limpieza y desinfección acorde al riesgo.
  • Es necesario un listado aprobado de todos los materiales destinados a pasar a la zona de grado A/B a través del SAS y debe establecerse un sistema validado de descontaminación de estos materiales.
  • La cualificación y clasificación de las salas en función del limite máximo de particulas permitido en el ambiente es totalmente independiente a los criterios de monitorización. Desaparece el contaje de partículas ≥ 5 μm y con ello la referencia a la norma ISO 4.8.

4. Equipos Es necesaria la provisión de una descripción detallada del diseño del equipo (incluidos los diagramas según corresponda). Toda la documentación del equipo deberá mantenerse actualizada en todas las plantas de fabricación de medicamentos estériles.

Al igual que con los materiales, se requiere un listado aprobado de todos los equipos destinados a pasar a la zona de grado A/B a través del SAS y debe de establecerse un sistema validado de descontaminación de los equipos. Este paso tiene que estar contemplado en el nuevo documento “Plan Estratégico de Control de Contaminación” (CCS).

5. Producción y tecnología específica Los sistemas portátiles de transferencia de flujos laminares deberán asegurar el mantenimiento de la integridad del producto minimizando el riesgo de contaminación. Cabe destacar que las bandejas de transferencia selladas han desaparecido de la norma por lo que su uso ya no estará permitido.

6. Monitorización ambiental La monitorización ambiental forma parte del CCS y tiene como objetivo minimizar el riesgo de contaminación microbiana. Este borrador incluye la necesidad de elaboración de un RA para la obtención de un programa de monitorización óptimo teniendo en cuenta: flujo de personal y material, equipos, procesos específicos y flora habitual, entre otros.

Este programa debe de ser re-evaluado a intervalos definidos para confirmar su efectividad y revisado periódicamente en el contexto de análisis de tendencias y CCS. Consta de tres apartados:

  • Monitorización ambiental de partículas no viables
  • Monitorización ambiental de partículas viables
  • APS

6.1.1 No viables En monitorización ambiental si es necesario tener en cuenta las partículas con un tamaño ≥5 μm a la hora de establecer los límites recomendados de concentración de partículas no viables en cada sala ya que son útiles como indicadores para detectar posibles fallos en sistemas de aires y equipos. Los límites recomendados en salas de grado D en operación deben de estar basados en RA.

Para las salas de grado A la monitorización ambiental debe de ser continua durante todo el proceso y con un tamaño de muestra adecuado para poder realizarla de manera óptima (28 L/1 pie cúbico por minuto). Sin embargo, para salas de grado B el sistema de monitorización recomendado es similar al de las salas con grado A solo que la frecuencia para realizarlo decrece.

6.1.2 Viables Los procedimientos de monitoreo deben definir el estudio de la tendencia incluyendo:

  • Incremento de infracciones límite de acción o de alerta.
  • Infracciones consecutivas de límites de alerta.
  • Incumplimientos regulares pero aislados de los límites que pueden tener una causa común, por ejemplo, excursiones únicas que siempre siguen al mantenimiento preventivo planificado.
  • Cambios en el tipo y número de la flora.

Si un microorganismo es detectado en una sala de grado A/B se debe de identificar hasta nivel de especie y evaluar el impacto de dicho microorganismo en la calidad del producto. Por otro lado, si es detectado en una sala de grado C/D la identificación vendrá definida acorde a lo recogido en el CCS. En definitiva, la revisión completa del Anexo 1 de las GMP tiene como objetivo proporcionar orientación más estructurada y detallada de forma que aseguremos la rigurosidad en la ausencia de contaminación microbiana, de partículas y pirógena en el producto final.

Maialen Serna Burugain, Consultora proyectos GMP